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Les médecins ont modifié les gènes d'une personne avec CRISPR pour la première fois aux États-Unis. Voici ce qui pourrait être le suivant.

2020

La semaine dernière, pour la première fois, des médecins américains ont utilisé l'outil d'édition de gènes CRISPR pour tenter de remédier à une maladie génétique chez une personne vivante. Victoria Gray, une femme du Mississippi âgée de 41 ans, est née avec une drépanocytose, une maladie souvent douloureuse et débilitante causée par une mutation génétique qui modifie la forme des globules rouges. À l'heure actuelle, il n'existe qu'un traitement pour cette maladie (une greffe de donneur qui fonctionne pour seulement 10% des patients), mais les médecins pensent que la modification des cellules extraites de la moelle osseuse de Gray pourrait restaurer la formation de globules rouges. En cas de succès, il pourrait s’avérer être le traitement attendu par 90% des patients atteints de drépanocytose.

Les personnes atteintes de drépanocytose ne produisent pas de bêta-hémoglobine - la protéine qui rend les globules rouges sanguins agréables et arrondies et facilite le transport de l'oxygène à travers votre corps. Au lieu de cela, ils produisent une protéine défectueuse appelée hémoglobine S qui modifie la chimie des globules rouges et les amène à se replier sur eux-mêmes et à devenir rigides et en forme de faucille. Les cellules en forme de crochet ne sont pas aussi efficaces pour transporter l'oxygène que leurs homologues saines et circulaires. Au lieu de cela, ils se coincent dans de petits vaisseaux sanguins et se décomposent prématurément, privant les tissus et les organes de l'oxygène dont ils ont tant besoin, ce qui entraîne douleur et une extrême fatigue. Pour tenter de le traiter, les médecins ont retiré les cellules souches de la moelle osseuse de Gray et utilisé CRISPR pour modifier l'ADN afin d'activer une protéine spécifique permettant la production de globules rouges.

Gray est la première personne aux États-Unis à avoir modifié ses cellules avec CRISPR et la deuxième au monde. Le premier patient a été traité en Allemagne, selon une annonce de CRISPR Therapeutics (l'une des deux sociétés de biotechnologie dirigeant l'étude) en février, pour un trouble sanguin génétique similaire, appelé bêta-thalassémie. Selon un récent communiqué de presse, le patient (dont l'identité n'a pas été divulguée) s'améliore et n'a pas besoin de transfusions sanguines - le traitement typique de la maladie - en quatre mois.

CRISPR Therapeutics, une société basée à Cambridge, dans le Massachusetts, qui se consacre au développement de thérapies géniques, et Vertex Pharmaceuticals de Boston recrutera à terme environ 45 personnes âgées de 18 à 35 ans dans l’étude conjointe des deux sociétés pour déterminer si des modifications génétiques sont apportées au sang. Les cellules avec CRISPR pourraient remédier définitivement à ces drépanocytaires.

CRISPR est synonyme de répétitions palindromiques courtes, régulièrement espacées et groupées. Ils répètent des séquences d'ADN qui, lorsqu'elles sont associées à une enzyme, dans ce cas, agissent comme des ciseaux de coupe d'ADN et peuvent couper, enlever et remplacer divers segments d'ADN.

Les scientifiques ont d'abord identifié le CRISPR comme un système de défense contre les bactéries. Lorsque les virus tentent de prendre le contrôle d'une cellule bactérienne, le micro-organisme conserve des fragments de l'ADN du virus afin que, si la bactérie survit à l'attaque, elle dispose d'un moyen de reconnaître l'envahisseur la prochaine fois. Si le virus réapparaît, la cellule utilisera l'ADN volé pour produire un ARN appelé Rguide RNA because, ainsi nommé parce qu'il guide littéralement l'enzyme coupant l'ADN, Cas9. L'ARN guide trouve sa correspondance dans l'ADN viral envahissant, puis Cas9 effectue une coupure qui endommage l'ADN viral et protège la cellule bactérienne de la prise en charge virale.

Les scientifiques ont réutilisé le système CRISPR-Cas9 pour faire toutes sortes de choses. Ils conçoivent l'ARN guide pour qu'il corresponde à tous les gènes qu'ils pourraient vouloir supprimer ou modifier, comme une mutation provoquant une maladie chez l'homme ou un gène qui régule la croissance des plantes, puis se lient à Cas9. Pour la thérapie drépanocytaire, ils ont ciblé le BCL11A dans les globules rouges. Le BCL11A joue de nombreux rôles importants dans le corps, mais dans les globules rouges, il réprime une protéine appelée hémoglobine fœtale. Si elle est désactivée, les cellules produiront de l’hémoglobine fœtale, ce qui empêchera les cellules de se développer.

Pour le traitement, le docteur a retiré les cellules souches de la moelle osseuse de Gray, dit Bao. Ensuite, ils ont utilisé CRISPR-Cas9 pour couper et désactiver le gène BCL11A afin que la cellule ne produise plus le répresseur.

Une fois que les cellules modifiées sont réinjectées dans la moelle osseuse du patient, elles devraient commencer à produire de l'hémoglobine fœtale. Tous les humains produisent de l’hémoglobine fœtale quand ils sont bébés, mais avec le temps, l’hémoglobine fœtale chute considérablement et le corps la remplace par de la bêta-hémoglobine, normalement, ou de l’hémoglobine S chez les patients atteints de drépanocytose.

"En 1941, une pédiatre nommée Jane Watson a remarqué que les bébés drépanocytaires ne présentaient pas de symptômes avant l'âge de 6 mois à 1 an", déclare Vivien Sheehan, hématologue à la Baylor University. Elle a également remarqué que les bébés atteints de drépanocytose produisaient de l'hémoglobine fœtale plus longtemps, jusqu'à l'âge de deux ans environ.

Depuis la découverte de Watson, de nombreuses recherches suggèrent que l’augmentation du taux d’hémoglobine fœtale est une stratégie de traitement viable, dit Sheehan. Il empêche l’hémoglobine S défectueuse de se décomposer dans les globules rouges. Mais il a fallu près de 80 ans pour trouver le moyen d’exécuter la stratégie.

Le traitement, cependant, n'est pas sans risques. Avant que les médecins puissent réinjecter les cellules modifiées dans la moelle osseuse du patient, ils doivent endommager leurs autres cellules souches en utilisant la radiothérapie et la chimiothérapie. Si elles ne le font pas, les cellules souches non éditées continueront à produire des globules rouges falciformes plus rapidement que les cellules modifiées ne peuvent en produire des saines. Pour donner un avantage à l'hémoglobine fœtale et s'assurer que des cellules sanguines saines et rondes se développent, elles endommagent les cellules souches d'origine qui produisent les cellules falciformes.

Après cela, cela devient un jeu d’attente. Ils attendent que le taux d'hémoglobine fœtale augmente et que le nombre de cellules sanguines falciformes diminue. Pour que le traitement en vaille la peine pour le patient, dit Sheehan, il doit améliorer considérablement la qualité de vie du patient. Il doit y avoir un paiement fonctionnel, un soulagement à long terme de la maladie.

L’édition de gènes a le potentiel de traiter un certain nombre de maladies génétiques et d’autres maladies actuellement incurables, y compris certains cancers. Mais comme il peut couper pratiquement tout segment d’ADN à volonté, il doit être utilisé avec une extrême prudence.

Il y a quelques mois, le scientifique chinois He Jiankui a utilisé CRISPR pour éditer des embryons humains. Il a ensuite implanté les embryons dans l'utérus d'une femme et elle a donné naissance à des jumelles en novembre 2018. Son intention était de désactiver un gène appelé CCR5 dans les embryons afin qu'ils résistent à l'infection par le VIH transmise par leur père. Mais contrairement aux essais de drépanocytose, son expérience était un faux pas éthique et illégal dans de nombreux pays.

Selon Sheehan, lorsque les scientifiques utilisent CRISPR pour éditer un embryon, ils modifient chaque cellule du corps de cette personne. Ainsi, il a désactivé la protéine CCR5 dans les cellules cardiaques, les cellules du cerveau, les cellules de la peau des jumeaux - partout. Les scientifiques n’ont aucune idée des effets secondaires que cela pourrait avoir, d’autant plus que le même gène peut jouer différents rôles dans différents types de cellules.

L’édition de gènes sur un embryon modifie également leurs cellules sexuelles, ajoute Gang Bao, ingénieur en bioingénierie à la Rice University. Ainsi, «quelles que soient les modifications génétiques apportées, elles seront transmises aux nouvelles générations - c'est dangereux».

Pour les traitements de la drépanocytose, les scientifiques n'éditent qu'un seul type de cellule somatique (toute cellule qui n'est pas une cellule sexuelle), explique Bao qui étudie les traitements CRISPR pour la drépanocytose mais ne participe pas à l'essai clinique. Cela signifie que les modifications n'affectent que l'individu traité et ne peuvent pas être transmises à d'autres générations. Les chercheurs ont également mis au point un type spécifique de cellules souches, de sorte que les globules rouges seraient les seuls types de cellules affectés. En d'autres termes, le traitement expérimental est contenu dans un seul type de cellule chez une seule personne.

Avec le CRISPR, le risque de conséquences inattendues est toujours présent, explique Bao. Pour ces essais cliniques, CRISPR est destiné à créer une coupure double brin dans un gène, mais il y aura inévitablement des "effets hors cible". Il est normal d'utiliser CRISPR pour que l'enzyme supprime de temps en temps un endroit l'intention. Il existe des versions extrêmement précises de l'enzyme, mais même dans ce cas, le nombre de coupes hors cible n'est jamais nul, dit-il.

Pour savoir si ces extraits non intentionnels sont dangereux ou insuffisants pour poser un problème, les chercheurs devront surveiller Grey et les autres patients pendant au moins 15 ans, peut-être plus longtemps, dit Sheehan. Cela pourrait prendre du temps pour comprendre si l'hémoglobine fœtale est une solution à long terme et pour voir si l'utilisation de CRISPR entraîne des effets non intentionnels.

Il est trop tôt pour tirer des conclusions, mais les chercheurs restent enthousiastes, car pour la grande majorité des personnes atteintes de drépanocytose, il s'agit du seul traitement possible.

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